医学新技术、新药物尤其是创新药物的研发，需要经过严谨科学的设计后开展临床试验。这一设计往往对入组患者有较多要求，从而将一部分明明就是这个疾病的患者挡在临床试验的大门之外，让他们不能第一时间享受到医学进步带来的成果。
“这是一种以研究为中心的试验，而不是以患者为中心的临床试验，考虑到抗癌新药研发的周期漫长，不能入组的晚期患者大概率将迎来悲剧性结局。”肺癌专家、广东省人民医院广东省肺癌研究所名誉主任吴一龙教授告诉南都记者，自2017年开始，他所在的团队筹备并启动了一项为不能入组晚期肺癌患者提供“同情用药”的临床试验，并在肺癌罕见基因突变HER2组别中取得了研究成果。成果于北京时间7月24日23点发表于国际医学顶级期刊《自然医学》上。该项研究也是全球范围内第一个报道的，具有真正意义以患者为中心的医学临床试验。不仅首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，未来的新药、新技术研发，也有望给予“不能入组”患者群更多的医学关注。让最广泛的患者群体及时享受到医疗科技进步带来的益处。
问题 传统临床试验淘汰近一半患者 “未入组患者”无法获益
谈起新药研发或临床试验，一部分人会觉得这是在当小白鼠，不甘于充当试验对象的人会弃之如敝履。但对于恶性肿瘤，尤其是特定基因驱动型晚期癌症患者而言，对应的靶向治疗临床试验则可能是救命的最后一次机会，是其接触最前沿药物的宝贵机会。参与试验，不仅能第一时间享受到最前沿的药物，更为规范的随访、观察和后期管理将有助于延长生存期，改善生活质量。
医学研究的科学、严谨性，决定了这样的临床试验是需要通过严格筛选的，只有符合入组条件的患者才能得到这样的机会。严格的入组标准保证了一批条件基本相似的人群接受相同的药物治疗，其结果因为条件基本一致使药物疗效可信度很强。但过度严格的条件会限制那些未入组患者接触研究药物治疗的可能性。
统计显示，仅有44.8%的癌症患者有机会参加临床试验，而其中将近一半(21.9%)的癌症患者因为入组标准等限制而被排除在外。他们成为新疗法研究的弃儿，只能通过传统的治疗方案去博一把较低的治疗概率。尤其是在精准医学不断进步，生物标志物驱动精准治疗的当下，由于罕见突变的发生率较低，携带这类基因变异的患者数量有限，极大地延长了靶向药物的研发周期，使得患者长时间不能接受可能有效的靶向药物，其中绝大多数患者，往往等不到该项临床试验通过批准上市后带来的治疗获益。
“所以我们说这是以研究或研究者为中心的临床试验，忽视了未入组患者”，吴一龙教授表示。
探索 启动全新研究 将能囊括的HER2突变型肺癌患者都纳入
国家药品监督管理局药品审评中心于2022年8月发的《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则(征求意见稿)》指出，申办者在临床试验设计中应落实“以患者为中心”的理念。
“以患者为中心”的药物研发是指以患者需求为出发点、视患者为主动参与者、以临床价值为最终目的，该理念已成为当前药物研发的核心指导思想。该意见稿明确表示，临床试验的开展不应没有任何科学理由地排除特定人群，包括儿童、老年人、孕妇、器官功能损伤的患者等，并且应从各方面促进受试者人群的代表性。
基于同样的原理，美国食品药品监督管理局也发布了相关指导原则，临床试验应该从提升临床研究创新性设计、扩大临床试验参与人群等多维度切入，建议拓宽入组合格标准，避免不必要的临床试验排除，并应用于治疗少(罕)见疾病或罕见基因变异靶向药物临床试验。
诚然，国际国内的药品主管部门都关注到了“未入组患者”群体未被满足的治疗需求。但非常遗憾的是，在吴一龙教授团队的研究成果发表之前，世界上还没有一个这样设计的临床研究。
作为长期从事肺癌这一头号健康杀手研究的专家，吴一龙教授和其率领的广东省肺癌研究所很早就关注到了这一问题。在研究肺癌创新药物、方案组合的同时，联合全国数家医疗机构，于2018年开创性同期启动了一项由研究者发起、以患者为中心的Ⅱ期大型伞式研究(CTONG1702)和一项观察性真实世界研究(CTONG 1705)。
该项目针对肺癌中发生率为2%-4%的HER2突变型肺癌，并按照“严格入组队列”“同情用药队列”“真实世界队列”三种人群进行管理、随访。不仅给予符合入组条件、自身状况尚可的入组患者以药物治疗，对于不符合入组标准不能入组的患者，则通过同情用药方式同样给予药物治疗。至于真实世界队列里面的患者群，则因为自身等其他原因，自愿放弃了全新的药物治疗。“这一研究将能够囊括进来的HER2突变型肺癌患者都纳进了研究当中，确保了最广泛适宜患者群的临床试验药物可及性。”研究团队成员，广东省人民医院肿瘤医院院长周清表示。
据悉，给予患者的药物吡咯替尼，是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)、 HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，已在中国被批准用于HER2阳性乳腺癌。“业已上市，说明药物的安全性是没有问题的。我们的研究，也初步证实了HER2突变型晚期非小细胞肺癌患者在一线应用这一药物的安全性和疗效。”
效果“同情用药”使得试验兼顾到更广泛的患者群体
研究团队成员、研究作品第一作者暨南大学附属第一医院刘思阳博士后表示，截至2021年12月，研究共筛选出48例HER2突变型晚期初治肺癌，严格入组队列、同情用药队列以及真实世界队列分别入组28例、12例和8例患者。
其中，严格入组队列(28例患者)达到了研究预设主要研究终点，吡咯替尼的有效率为35.7%。次要终点疾病控制率为89.3%，中位无进展生存时间为7.3个月，中位总生存时间为14.3个月。而同情用药队列(12例患者)，接受吡咯替尼治疗的有效率为16.7%，疾病控制率为83.4%，中位无进展生存时间为4.7个月，中位总生存时间为14.2个月。
自愿放弃用药的真实世界队列(8例患者)，在接受了一线抗肿瘤治疗(2例接受化疗；4例接受免疫治疗；2例接受靶向治疗)，没有一例显示出抗肿瘤疗效，疾病控制率为75.0%，中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.0个月和12.2个月。
而在药物安全性方面，严格入组队列大于等于3级的严重副作用比较少，只有10.7%的发生率，而同情用药队列严重副作用几乎翻了两倍，达到33.3%，但这两组中均没有因为副作用需要永久停药的。副作用基本和其他靶向药物的副作用类似，属于可控的。
研究取得了一举多得的效果，其一验证了针对HER2阳性乳腺癌药物，在治疗一线HER2突变的非小细胞肺癌出现显示出一定的疗效和安全性。更有意义的是，通过“同情用药”模式给予未能入组患者以在研药物治疗后，新药临床试验兼顾到了更为广泛的患者群体。
本研究之所以会被国际排名第11位的顶级期刊《自然医学》看中刊发，完全在于研究设计的新颖性。吴一龙坦言，这是首个在同一时间段内入组、但又是非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比较。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，前瞻性和实用性非常强。
采写：南都记者 王道斌 实习生 杨家琰 通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷
