广东省人民医院费继锋教授。
研究成功登上国际顶级学术期刊《科学》。
模式生物可以代替人类生病、试药、探索先进的医学理论。日前，广东省人民医院费继锋教授团队联合华大生命科学院研究院、武汉大学等多个科研团队，在国际顶级学术期刊《科学》(《Science》)上发表了题为：利用时空转录组技术解析蝾螈大脑再生的关键干细胞亚型的研究论文。该研究揭示了启动蝾螈大脑再生的重要“开关”，并有望破解再生修复人类神经系统的奥秘，为治疗帕金森、阿尔茨海默病、脑外伤提供最有效的临床方案。
A
破解神经系统再生难题
科学家在蝾螈身上找到钥匙
费继锋教授告诉南都记者，人类的大脑是人体中最为复杂的器官，不论是脑损伤（外伤、缺血、窒息因素导致的脑细胞凋亡）还是脑退行性病变（衰老导致的神经细胞凋亡）时至今日依然是不可逆转的医学难题。
现阶段，医学界利用大鼠、灵长类动物构建的脑损伤模型，大多停留在药物试验阶段。生物本身的脑损伤不会自行修复，实验室也仅仅是在反复地使用药物、医学技术来观察这些治疗方案对脑损伤的治疗效果。
“而蝾螈是目前已知的四足脊椎动物再生的冠军，我们利用蝾螈可近乎完美修复受损大脑的这一特点，找到了启动大脑再生修复的‘种子’细胞，并且绘制了大脑再生过程的蓝图。”费继锋透露，研究团队首先在外形独特可爱、具有强大的再生能力的墨西哥钝口螈（也叫六角恐龙）的头部凿开一个孔洞，并取出一部分蝾螈的脑组织。随后利用有着“超广角百亿像素生命照相机”的时空组学技术对蝾螈进行深度观察，在两年半的反复试验、观察过程中，研究团队首先观察到了蝾螈在大脑受损两天就出现了大脑再生的关键干细胞亚型，并在随后的两个月时间内，这些干细胞会完成这一受损大脑的自我修复过程。同时，团队还发现了介导蝾螈大脑损伤后再生的关键“种子”细胞以及机制。
“最为关键的一点在于，我们描绘了此类干细胞亚群重构损伤神经元的过程，并发现脑再生与发育过程具有一定的相似性，为认知脑结构和发育过程提供助力，为神经系统的再生医学研究和治疗提供新的方向。”
B
蝾螈强大的再生能力
为大脑再生提供思路
费继锋表示，在自然界，包括人类在内的大量生物体具有较强的自我再生能力。比如造血系统，每天就会再生大量的血红细胞帮助携带氧气、养分，再比如人类的肝脏、皮肤，在受到一定创伤后，也有强大的自我修复能力。其他生物如涡虫、蚯蚓、壁虎等，同样具有再生能力。壁虎能够断尾再生，涡虫被剁碎成了200份，能再生成200个独立个体。
但是如果人类不幸断肢，伤口会慢慢愈合却不会长出新的肢体。如果器官发生病变或损伤，则需要依赖器官移植进行治疗。神奇的是，墨西哥钝口螈不仅能够再生四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官，甚至还可以再生大脑，也因此被科学家们作为重要的模式生物来研究再生的相关难题。
在物种进化上的位置越低，其再生能力就越强。涡虫、蚯蚓这样的低阶进化物种，其再生能力可能不足以供人类借鉴。但同样作为脊椎动物的蝾螈，其活跃基因与人类一样约为2万-3万个，其有65%-70%的基因与人类契合。蝾螈的强大再生能力，更值得基础医学领域去深入研究。
费继锋教授表示，本研究首先鉴定了在蝾螈大脑损伤后，参与再生的关键的“种子”细胞：一类不同于大脑成体神经干细胞，但与发育早期干细胞状态非常相似的亚群。进一步通过比较脑再生以及发育过程中的干细胞分化路径以及相应的分子调控网络，发现再生过程实际上是脑发育的重现。即蝾螈在大脑再生的过程中，能够实现脑神经干细胞的“返老还童”，进一步通过与胚胎时期大脑发育相似的细胞及分子机制修复再生损伤的大脑。未来的研究工作将基于此研究的成果，继续探寻启动人类大脑再生的关键开关，以期实现人类脑损伤后原位再生。
深入研究蝾螈再生机制，还有望解决一系列医学难题。据悉，蝾螈强大的再生能力也将成为现代医学领域解决衰老问题的一个思路。“我们已知蝾螈有着强大的再生能力，而再生出来的细胞、组织又都是年轻的有活力的细胞。如果我们能够建立一套诱导细胞剥除的体系，让蝾螈时不时替换自身10%的陈旧细胞、组织，再生出新的细胞。那其身上的细胞始终处于新鲜、活力状态的话，势必就克服了衰老带来的细胞凋亡甚至死亡问题。”
科普
“六角恐龙”墨西哥钝口螈
一直保持幼态，再生能力极强
此次费继锋教授研究的模式生物墨西哥钝口螈（因它们仅在墨西哥中部的霍奇米尔科湖和泽尔高湖这两个湖泊之中有所分布）、大钝口螈。在萌宠界还有一个别称——“六角恐龙”。它们是蝾螈科中唯一幼体性成熟的两栖类动物——一直保持幼态，具备极强的再生能力。保持幼体性成熟的钝口螈一般可活10～15年，多的能到25年。其幼体一生都在水中生活，且在水中进行产卵。它们还有一个特征—体色多变：据不完全统计，全世界有三十多种颜色的钝口螈，最常见的大体是普通体色、黑眼白化种、白眼白化种、白眼金黄体色和全黑体色等五种。
钝口螈拥有类似于蕨类植物的不封闭腮结构，这与鱼类、蝌蚪倒是很相似。但与众不同的是，钝口螈头部两侧常分布着三根腮，通常呈红色，也会随着食物的不同而有所改变。它们会利用皮肤来帮助呼吸，继而再将吸入的空气转入肺部。
费继锋教授和墨西哥钝口螈已有20多年的缘分。早在攻读博士学位期间，他与国际顶尖组织器官再生领域科学家Elly Tanaka教授课题组，在一起每周一次开展联合课题讨论会。从接触之初就被这个可爱的小动物的神奇能力深深吸引，在完成了博士论文之后，费继锋决定加入Tanaka课题组，研究方向从利用哺乳动物大脑发育转至利用两栖动物探索大脑再生机制。从大脑发育（初建）以及再生（重建）两个角度，去挖掘包括人类在内的哺乳动物为何不能再生修复损伤的大脑。
墨西哥钝口螈是一个小众化的模式生物，利用其作为研究对象的课题组在全球范围内不超过一百家。与医学领域常用的小鼠比较，存在遗传工具及资源匮乏的情况，严重限制了对于再生机制的深入剖析。在博士后期间，在蝾螈中首次基于基因编辑技术，建立了一系列目标基因遗传操作以及目标细胞类型遗传示踪模型。
归国后，费继锋教授在国内建立了世界领先的以墨西哥钝口螈为模型研究组织器官损伤再生的独特实验平台。近年来，与Tanaka教授等多个研究团队合作，解析了墨西哥钝口螈全基因组，是目前人类所测序的最大动物基因组之一。目前，实验室主要利用所构建的一系列技术体系，结合蝾螈中枢神经系统的再生优势，集中攻关中枢神经系统再生修复机制研究，将研究成果与临床需求紧密结合，希望早日能够开发出改善人类大脑再生的有效药物。
采写：南都记者 王道斌 通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷
图片：通讯员供图
