7月25日，国家药品监督管理局官网显示，附条件批准河南真实生物科技有限公司(以下简称“真实生物”)阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。由此，首个国产新冠口服药附条件获批，补齐抗疫最后一块拼图。
7月30日晚，广州医科大学附属市八医院感染病中心首席专家蔡卫平在接受南都记者采访时指出，“目前的病毒变异不会影响小分子口服药的疗效。但将来如果大规模使用会不会使新冠病毒产生药物压力下的变异从而降低小分子口服药的疗效值得观察。”
病毒毒株变异未止
BA.5成为全球流行毒株
光大证券研报指出，BA.5毒株已成为全球主要流行毒株，并带来全球新一轮疫情反扑。截至7月24日，全球新冠病毒基因测序样本中BA.4及BA.5毒株总计占比76%，亚洲、欧洲地区BA.4和BA.5的毒株分别占比69%、86%。目前，全球已有数十个国家出现奥密克戎病毒株BA.4、BA.5这些亚分支，近期我国部分省市的散发病例中也发现了这些变异亚分支。
在2022年7月23日的国务院联防联控机制举办的新闻发布会上，国家卫生健康委副主任、国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班负责人、中国科学院院士曾益新提到，“新冠病毒在疫情发生后两年多的时间里其实一直在发生变异，尤其是从去年年底开始出现的奥密克戎的变异程度和早期毒株，包括阿尔法、德尔塔对比，变化程度是比较大的。”
变异株长期的变异趋势是什么?是否会不断变异下去?
中国疾控中心病毒学首席专家董小平在此前的发布会上对此解释，“病毒变异，特别是RNA病毒的变异是病毒生存的基本特征，当病毒宿主(人群)通过自然感染、疫苗接种等对某种毒株产生了一定的群体免疫后，病毒就会通过变异，以部分突破存在的免疫屏障，从而得以繁殖，这也是许多病毒性传染病常常呈现出周期性发病增加的原因之一。”
对于目前病毒的发展趋势，病毒学专家常荣山则向记者提及，“这类疫情可能会在地方流行，但引发全球大规模传播的可能性不大。目前BA.5病毒株还处于变异中，更大可能是今年冬季会出现新的变异株。虽然病毒的免疫逃逸能力增强，但病毒本身的致病力有所下降。”
“特效药”效果如何
病毒变异不会影响小分子药效
新冠疫情暴发以来，除了疫苗以外，中和抗体、口服小分子药物编织成了疫情防控的大网，多家药企对此争相布局。
资料显示，目前美国已上市的新冠小分子抗新冠病毒药主要3款，吉利德的瑞德西韦(Remdesivir，注射)、默沙东的莫努匹韦(Molnupiravir，口服)和辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid，口服)。在中和抗体药物方面，7月7日，腾盛博药及旗下控股公司腾盛华创宣布，其新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市，首批抗体药物已经实现商业放行。
由此，随着病毒的变异，中和抗体、新冠小分子药物在临床的使用如何，各有怎样的特征，效果如何?
蔡卫平在接受南都记者采访时表示，“小分子口服药使用方便，更适合轻型和普通型患者。作用机制上看，目前的病毒变异不会影响其疗效。中和抗体需要静脉注射，适合用于重症、危重症和具有重症倾向的患者。病毒变异容易导致中和抗体失效。”
蔡卫平认为，“吉利德科学公司的瑞德西韦也是核苷类似物。跟以上两种不一样的是需要静脉注射用药。最新的研究显示，与安慰剂对照治疗相比，瑞德西韦明显缩短了患者临床症状恢复所需要的时间，从15天减少到11天，下降比例为31%，差异显著。同时患者在使用瑞德西韦治疗后，死亡率也有所降低，从11.6%减少到8%，但没有达到显著差异。”
“辉瑞公司的Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir(PF-07321332)和利托那韦(Ritonavir)的复方制剂，作用机理跟以上三种不同。nirmatrelvir可以抑制SARS-CoV-2蛋白的复制，而ritonavir可以减缓nirmatrelvir的分解，使其在体内有效浓度维持较长时间。”蔡卫平对此进一步分析，“由于药物临床试验观察终点、疗效指标和试验人群选择不完全一样，疗效相互间没有可比性。难以说明谁的疗效更好。”
常荣山则提到，“目前变异的病毒对于单抗分子类药物冲击较大，美国2020、2021批准使用的好几种单抗药物在临床上发现对新变异株没有疗效，不再使用了。小分子药尽管对于德尔塔以后的毒株保护力也在下降，但目前为止仍可发挥效力。”
口服药能否成为终结者?
临床数据及疗效还待观察
在阿兹夫定片获批当晚，上海复星医药(集团)股份有限公司(简称“复星医药”600196.SH)公告称，推进双方联合开发并由复星医药产业独家商业化阿兹夫定等事宜达成战略合作。
官网显示，本品是我国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)成年患者。
对此，国家药监局还指出，要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。
值得注意的是，真实生物的阿兹夫定片对新冠肺炎的相关探索被称为“老药新用”。早在2021年7月20日，阿兹夫定片已获国家药监局附条件批准与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者(即艾滋病患者)。
记者注意到，2022年7月15日，真实生物在其公众号发文称真实生物对外宣布阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期。根据其临床试验结果显示，具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。近日已正式向国家药监局提交上市申请。
除阿兹夫定已获批外，进度较快的还有君实生物的VV116(RdRp抑制剂)和开拓药业的普克鲁胺(AR拮抗剂)和先声药业的SIM0417(3CL抑制剂)。
阿兹夫定与过往新冠药物瑞德西韦、默沙东Molnupiravir和辉瑞Paxlovid有怎样的异同?CIC灼识咨询合伙人王文华表示，和其他抗新冠药物相比，阿兹夫定最大的优势在于口服剂型和药价，小分子药的用药成本远低于抗体的大分子药物。和之前获批的小分子药辉瑞的Paxlovid相比，阿兹夫定也具有很大的价格优势。
不过，对于口服药的临床数据及疗效，业内认为还有待观察。
蔡卫平回应南都记者，“阿兹夫定能显著改善新冠患者的临床症状，三期临床数据显示:首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%，差异明显。没有报告病死率和转为重症的比例。病毒清除时间为5天左右，数据并不亮眼。”
常荣山对药品本身的安全性分析，“阿兹夫定的作用靶点是RdRp聚合酶，而默沙东的莫努匹韦也属于口服聚合酶(RdRp)抑制剂。资料显示，莫努匹韦的遗传毒性实验只有一项是阳性，但阿兹夫定的本品Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性。”
不过，真实生物公众号7月28日就安全性问题援引专家的观点对公众进行解释，“国家成都新药安全性评价中心主任岑小波表示，药物的安全性，要结合毒性试验中的药物安全剂量、药物浓度等因素综合分析。药物的毒副作用与用药剂量直接相关，阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起的毒副作用的剂量，具有良好的治疗安全窗。
采写:南都记者 伍月明
