中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队。
在众多的恶性肿瘤当中，食道癌是致死率最高的癌肿之一。因为早期无症状，晚期治疗效果有限，多数晚期患者当年发现，当年死亡。医学领域早在二三十年前就发现了使用两种化疗药物组合化疗的针对性方案，其有效率也就是30%以上。随后，食道癌尤其是晚期食道癌的治疗方案，有效率再难寸进。
从2018年开始，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头，联合全国60多家中心，共同启动了一项大型前瞻性临床研究。创新使用我国完全自主知识产权的卡瑞丽珠单抗(一款广谱抗癌PD-1)，联合顺铂、紫杉醇两种我国已实现国产化的化疗药物进行治疗。结果令人振奋，通过长期的观察发现，晚期食道癌患者使用该方案的总有效率超过70%以上(72.1%)。最为关键的是，这一中国方案的月花费额度，将被极好地控制在4000元左右，药物和低费用，让治疗的可及性大大增加。
9月15日凌晨零点，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》，在线发表了这一研究成果。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授为通讯作者，骆卉妍副主任医师为第一作者。来自欧美的专家评述：这一研究结果在食道癌治疗中具有里程碑的意义。
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极高死亡率的肿瘤 我国的发病、死亡数占了全球一半
食道癌是一种在中国高发的消化道肿瘤，据世界卫生组织统计，我国每年新发食道癌病例数和死亡病例数占全球一半以上。“2020年全球范围新发食道癌为60.4万，死亡54.4万，而我国当年的新发病例数就达到32.4万，死亡30.1万。”骆卉妍表示，与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，我国90%以上食道癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。“我国的食道癌更多的是与抽烟、喝酒、高温饮食等不良生活习性有关。而西方国家的腺癌生成则和胃食道返流有关。”徐瑞华教授告诉南都记者。
对于晚期食管鳞癌患者，目前的一线标准治疗是双药化疗，但是单纯化疗疗效欠佳，有效率在30%左右，中位生存时间不足一年，亟须为中国食道癌患者探索更有效的治疗手段以延长生存期。
在肿瘤免疫疗法被发现出来之前，30%的有效率已经是食道癌治疗的天花板了。即便是在PD-1这一被寄望于广谱抗癌神药的新药应用后，使用单一PD-1治疗的有效率也就是10%-20%，新开发的免疫疗法药物，还不如此前的双药方案有效率高。
难道现阶段应对晚期食道癌的方案，最多也就能让三成患者获益？国内外的肿瘤专家们开始尝试着将更多药物组合起来进行全新的摸索。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，以期评估PD-1单克隆抗体（卡瑞利珠单抗）联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管鳞癌一线治疗的有效性和安全性。几乎与此同时，欧美同行们也开始启用了类似的研究。只不过他们使用的PD1是大名鼎鼎且超级昂贵的O药、K药组合顺铂、5-Fu两种化疗药物来开展研究。
“之所以我们更换了其中一种化疗药物，是因为我们多年来就观察到紫杉醇这款药物能够很好地诱导患者的免疫系统，这一PD1能够更好地打配合”，徐瑞华告诉南都记者。
2018年12月3日～2020年5月12日，研究共入组596例受试者，按照1：1随机入组，分别接受PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂或安慰剂联合紫杉醇和顺铂治疗，6程后接受PD-1抗体或安慰剂维持治疗，最长时间达2年。
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中国方案获得碾压性优势 各项研究指标获得喜人的结论
欧美同行的研究成果先后出炉，在O药、K药加持下的治疗方案，对于晚期食道癌的治疗有效率分别达到了45%、47%，比之原来的方案取得了一定的突破。
但徐瑞华团队领衔的中国团队取得成果更为喜人。
数据整理显示，与对照组相比，PD-1抗体联合化疗可显著延长晚期食管鳞癌患者的中位生存期达到15.3个月，也就是这一方案的平均生存期超过了15个月，而原来的经典方案则只有12个月。更为关键的是，超过70%的晚期食道癌患者从新方案中明显获益，相关数据比之欧美同行，具有碾压性的优势。“结果表明，PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌患者，较标准一线化疗，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。”徐瑞华表示，就在中肿，有多名食道癌广泛转移的患者，使用方案后肿瘤细胞完全消失。还有相当部分患者高质量地带癌生存着。
再来算一笔经济账，因为研究使用的PD1已通过国家集采，单月用药价格不到3000元左右，再加上两款经典的，早就纳入国家医保项目的化疗药物，患者每个月的治疗费用被控制在了4000元左右。“这还是该PD1没有获批新适应症基础上的患者‘自费’用药，一旦该药获批新的适应症，为医保所接纳并给与报销后，患者的费用还将大大降低。”
徐瑞华透露，目前其领衔的项目不仅适用于晚期食道癌治疗，对于一些局部中晚期食道癌的治疗也意义巨大。“那些肿瘤巨大，已经不能手术切除的患者，可以先期使用这一方案进行治疗。待肿瘤体缩小后，外科再进行手术干预、根治。”
研究团队认为，有着超高的治疗效果，加上极好的治疗成本控制，又有了顶级学术期刊的加持。这一全新方案相信会对现有的食道癌治疗指南进行修订，广州团队领衔的方案，很快将会成为中国方案乃至全球范围的治疗方案。“针对中国国情、使用国产药物、为中国食道癌患者带来更有效的治疗，是本研究最突出的特点。，新方案同时为食道癌新辅助治疗的探索指明了方向。”
徐瑞华告诉南都记者，研究发表于国际顶级杂志，充分展示出中国学者对免疫治疗领域的重要贡献。该研究开拓了精准免疫治疗新领域，推进了国际肿瘤免疫治疗的进步，也证明了中国研究者在国际肿瘤免疫治疗研究领域已开始发挥引领作用。
在团队研究成果发表以后，来自英国皇家科学院、美国肿瘤领域的权威专家不吝赞美之词。并将这一研究成果视为食道癌治疗领域里程碑似的最新成果。
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有了扎实的证据 PD1获批新适应症前也能使用
PD1作为一款广谱抗癌药物，其被批准应用于哪一种癌症的一线治疗，总是需要不停的科研支持和反复的行政审批。徐瑞华团队使用的PD1也不例外，在大规模Ⅲ期临床之前，该药并非食道癌的一线用药。
一方面，中肿团队的成果出来后，能够加速该药物获批成为食道癌一线用药的进程。批准之后，就是医保全面纳入，进一步减轻患者负担。另一方面，有了扎实、严谨的证据支撑，食道癌患者其实也能从新方案中获益。
“在肿瘤治疗领域，有充分证据证实的情况下，医生们是会基于人道主义和科学精神，进行超适应症范围用药的。医学的进步，正是在这种勇于突破中往前推进的。”
采写：南都记者 王道斌 实习生 叶影 通讯员 文朝阳 陈鋆 赵现廷
摄影：通讯员 高寒
