2020年5月，在湖北省妇幼保健院，护士为一名来自武汉的女孩注射国产HPV疫苗。 新华社发
HPV疫苗终于纳入了国家免疫规划。
没有想象中的隆重官宣，或是悄然发布的政策文件，国家疾控局局长介绍工作成绩时，公布了这个很多人等待了近二十年的消息。这个政策出台意味着更多的年青一代女性将不再受宫颈癌困扰，中国有望在未来几十年内彻底消除宫颈癌，人们不再因此而死亡。有人将之形容为“大礼包”，也有人认为这是一份应有公共责任。
迄今为止，相关决策细节尚未公开，我们仍未知道在停滞多年后，国家免疫规划如何在2025年重启更新。回过头看，政策变化并非从天而降，过去二十年间，一群人的不断努力“聚沙成塔”促成了这一成果。这是关于他们的故事。
等了二十年的“措手不及”
当第一款HPV疫苗全球上市19年后，也是在HPV疫苗获批进入中国的第9年，“终于盼来了国家免疫规划……”
起初，他们都以为那只是又一场新闻发布会。
9月11日，国务院新闻办公室召开“介绍‘十四五’时期卫生健康工作发展成就”发布会。第三个提问的中国新闻社记者问:“疾控工作与人民群众健康息息相关，是守护公众健康的关键防线。请问在保障人民健康、服务群众方面，疾控部门都做了哪些工作?”国家疾控局局长沈洪兵回答了几点进展，直到倒数第三句话的后半句，他说，“今年国家还将推出面向适龄女生的HPV疫苗接种服务，并将HPV疫苗纳入国家免疫规划，保护女性健康。”
这句不经意间的消息立即冲上热搜，也令很多人“措手不及”。在此之前，“HPV疫苗即将纳入国家免疫规划”的消息已在业内流传开来，官方也在不同场合释放了政策调整的信号。但小道消息不断从“这个月”变为“下个月”。所以这天上午，关注这项政策多年的人里，有人在做家务，有人在开会，也有人照例打开发布会直播当作“背景音”。
“我想不会这么巧吧!”昆山杜克大学疫苗交付研究创新实验室公共传播与政策倡导副主任潘张旸说。她前一天刚整理好最新的研究资料发给记者，想着不一定什么时候能用上，“没想到真的公布了。”她立即打开手机，提醒实验室研究合作网络的有关专家准备接受媒体采访。
互相道贺的消息随着微信传开。有人对着手机愣神了许久，“眼泪掉得停不下来”，面对这个几年前还不敢想象的结果，既兴奋、又落寞。在另一个工作群里，也有人给世卫组织全球消除宫颈癌专家组成员和免疫战略咨询专家组(SAGE)HPV工作组专家、北京协和医学院群医学及公共卫生学院乔友林教授发去了道贺的消息，“感谢为HPV疫苗操碎了心的乔老师”。
在很多人眼中，70岁的乔友林是中国宫颈癌防控领域最重要的专家之一。如果说HPV疫苗能在今年纳入国家免疫规划是无数人努力后的“聚沙成塔”，那乔友林就是沙砾间的黏合剂。而他对自己的定义是“点火者”。
他致力于通过公共卫生策略控制乃至消除宫颈癌。上世纪90年代回国后，乔友林和同事从零开始先摸底出中国的HPV人群感染率特征，以及宫颈癌筛查方法的研究，10年后，开始组织HPV疫苗在中国的临床研究，再之后的十年，是说服各级政府开展免费接种试点。最终目标指向将HPV疫苗纳入国家免疫规划——这意味着，无论家庭贫富，一个国家里最弱势的人都可以豁免这种疾病。
这个过程极其漫长，解题答案虽然明晰，但乔友林和同事几度碰壁，不断发掘新的思路。如果从第一款HPV疫苗上市的2006年算起，乔友林说，他心里能忍耐的等待极限是20年，“如果做不到，我就要向最高层反映了。全球140多个国家，甚至比我们穷的国家都能给女孩子们免费打疫苗，为什么我们不行?肯定是领导不了解这个情况。”
最终，当第一款HPV疫苗全球上市19年后，也是在HPV疫苗获批进入中国的第9年，“终于盼来了国家免疫规划，从2006到2025年，几乎又是20年。”乔友林在前面的微信群里回复。
被审批最后一个章卡住的捐赠疫苗
第一批发货的10300支疫苗已经抵达海关，最接近时只差一个公章，拖了一年多后，这批疫苗不得不转赠他国。
过去30年，全球建立的疫苗分发体系，使得至少超过20种疾病的发病率大幅下降，一些传染病宣告消除，由国家出资购买疫苗为公众免费接种的模式得到认可。2006年第一款HPV疫苗在美国获批上市，此后一年内英国、加拿大和澳大利亚等80多个国家先后批准疫苗使用，全世界第一次看到消灭一种肿瘤的希望。
但HPV疫苗引入中国的过程并不顺利。彼时，HPV疫苗的售价仍然高昂，完整三剂次接种费用高达360美元(考虑到购买力变化约相当于今天人民币4300元)。乔友林回忆，当时疫苗还没有申请在中国上市，他预计，厂商需要五年左右的时间收回研发成本，随后疫苗价格有望快速下降，可以大面积推广。
但乔友林不想干等着降价。这一年，中国有67481名女性患上宫颈癌，19591人因此死亡，还有大批潜在患者尚未发现。
2009年，默沙东在纽约的克林顿全球倡议年会上宣布，将捐赠最多500万剂HPV疫苗，支持发展中国家接种。乔友林和负责执行捐赠计划的机构是旧识，他主动请缨参与分配工作，希望能给中国争取一些份额。经过反复沟通，他说服项目方拿出2万余支疫苗，先支持欠发达地区接种，做几个示范点。
首都医科大学附属北京同仁医院妇产科主任医师段仙芝一直和乔友林合作，在鄂尔多斯做宫颈癌早诊早治项目，这让他们与当地政府建立了信任关系。这次HPV疫苗捐赠的首个试点地区也就定在了鄂尔多斯的准格尔旗，他们制定了一个“母亲做筛查，孩子打疫苗”方案，计划给2000位母亲做筛查，并给她们的孩子接种HPV疫苗。
段仙芝在内蒙古的农村牧区长大，深知当地文化理念和医疗卫生环境都很欠缺，她从小就看到一些五六十岁的妇女早早离世，经历职业训练后她才意识到她们可能就是死于宫颈癌。如今段仙芝退休几年了，可精力远比年轻人旺盛，定期往返北京和家乡，平均一天有五六台手术，多的时候是十几台。
为了这次试点，2011年，他们在当地筛查了45-54岁——也就是宫颈癌高发年龄段的母亲，也登记了2000多名13岁以上适合接种HPV疫苗的女生。“我清楚地记得，我们带着激动和兴奋不停地工作，很快选定了筛查和接种的人群，人员定好了，接种者的知情同意书也签完了，万事俱备，但疫苗却没到。”段仙芝回忆。
其实，第一批发货的10300支疫苗已经抵达海关，很快获得中国医学科学院、卫生部疾控司、海关总署的批准，但因为药监部门的审批手续问题，不能入境。乔友林找多方协调，最接近时只差一个公章，拖了一年多后，这批疫苗不得不转赠他国。
“这么好的疫苗项目就这么被卡住了，”第一次尝试流产，乔友林和段仙芝心里很不舒服，“各项准备工作都做好了，孩子们也都期待了很久。”
这一年，中国有86161名女性患上宫颈癌，22401人因此死亡，还有大批潜在患者尚未发现。
临床试验，迟到的十年
当时两款进口HPV疫苗的临床试验都面临巨大挑战。“最终这个试验历时8年才完成，多亏了高发区的数据支持。”
捐赠疫苗被卡，让进口疫苗在国内正式获批上市变得尤为重要。但这条路同样漫长。
北大人民医院妇科主任医师赵昀谈到，国内对于引进外国疫苗颇为慎重，需要确定能否适合中国人群。2008年，GSK率先为其2价HPV疫苗注册了在中国的三期临床试验；2009年，默沙东的4价疫苗也启动了中国区的三期临床试验。这两款疫苗均已在外国上市，此番是补做中国数据用于向国家药监局申报。国内厂商中，万泰生物在2007年注册了临床试验，上海泽润则在2011年拿到临床试验批件，上市之路尚远。
赵昀将她参与过的临床试验，形容为八年挑战。彼时，药监部门还不接受境外研究数据直接申报上市，必须提交中国的本土临床试验数据。一般来说，治疗性药物只要找到需要服药的患者，通过随机对照试验，一定时间就可以确定药品是否有效，推进相对容易。预防性疫苗的试验则复杂的多，需要用时间观察疫苗能否帮助受试者避免发病。“我们不能人为制造感染机会，既不人道也不科学。受试者必须保持自然的生活状态，同时还要排除已经感染的人群。”乔友林解释。
而从感染HPV病毒到发展为宫颈癌一般要数十年左右的时间。大部分初次感染会被人体清除，日积月累才会让细胞受损愈发严重，从癌前病变发展为癌症。这使得HPV疫苗的临床实验既耗时又有很大不确定性。
当时两款进口HPV疫苗的临床试验都面临巨大挑战。GSK在中国入组6000余人，默沙东为3000余人。乔友林回忆，默沙东的试验剔除DNA和抗体阳性已有感染者后，实际有效样本仅剩2000余人。样本量太少，研究可能很难拿到具有统计学意义的结果，这使得药监部门一度建议终止项目。“当时他们的团队急得睡不着觉，半夜开车来找我商量对策。我建议他们坚持在高发区继续观察，至少要等3年半到4年后才可能逐渐出现足够病例。最终这个试验历时8年才完成，多亏了高发区的数据支持。”他说。
2017年，牵头其中一款疫苗临床试验的北京大学妇产科学系名誉主任魏丽惠教授在疫苗上市之际回忆，前半年，团队的科学家要去当地作动员，为受试者签署知情同意书、体检、注射疫苗，从第7个月开始，每半年到一年重新体检。她记得，当时内蒙古镶黄旗的牧民还要骑马来复查，为了满足回访率要求，研究团队要“无数次地去组织病人”。“整个研究的过程是非常艰苦的。所幸的是大家都下定了决心，”魏丽惠说，“非常感谢她们(受试者)的配合。”
魏丽惠最后在发言中提到，世界已经进入后疫苗时代，中国比世界的进度晚了十年。虽然中国已经批准疫苗上市，但要完成预防宫颈癌，还有非常远的路要走。
GSK二价疫苗在中国首个上市的2016年，中国有111780名女性患上宫颈癌，34127人因此死亡，还有大批潜在患者尚未发现。
消除一种肿瘤的可能
直到2018年4月29日，9价HPV疫苗才在内地获批上市。有趣的是，这次从厂商提交上市申请到获批仅用了8天时间。
两款疫苗还在江苏、山西等地等待数据出炉之时，国内对HPV疫苗的热情已经高涨。
2006年11月，香港地区开放了接种服务。到2015年，香港还推出了补贴计划，使疫苗接种费用从最高约3600港元下降到约1400-2700港元之间，内地赴港打HPV疫苗成为热潮。2016年初，香港成为全球第三个上市9价HPV疫苗的地区，市面上出现帮助内地客接种的完整产业。时代周报2016年报道称，一位中介代理估算，每天前往香港接种的内地客达到5600人次，疫苗一度供不应求。即使同期2价和4价的进口疫苗在内地上市，赴港打疫苗的需求仍然高涨，9价疫苗成为自费接种的第一选择。
直到2018年4月29日，9价HPV疫苗才在内地获批上市。有趣的是，这次从厂商提交上市申请到获批仅用了8天时间，与此前的8年对比明显。
人民日报报道称，火速获批背后的一个原因是，时任国务院总理李克强4月初到上海考察时了解到，国内HPV疫苗需求量很大，九价疫苗内地尚未上市，需求者必须数次往返境外地区和国家才能接种，当场要求有关部门一定要加快审批，保障供应，让有意愿的群众尽早就近用上最新HPV等防癌疫苗。另一个原因是，随着审评审批制度改革，该疫苗被纳入优先评审程序，并基于之前四价疫苗获批数据的基础，有条件接受境外临床试验数据，从而加快批准了产品的进口注册。
“企业都没想到能这么快上市，本来准备再等个五年八年的。结果突然通知让赶紧申报，完全使用境外数据就批了‘有条件上市’，要求获批后继续完成临床试验。”一位知情的专家回忆。
此后，千元一针、总共需要三针的9价疫苗在国内继续火爆。高峰时期，大量疫苗被外企优先调往中国，一度出现部分中低收入国家供应短缺。即使这样，国内自费市场那几年还是一苗难求。在迟到十年后，各个年龄段的女性都亟须获得免疫。
不过，一针难求的盛况并不意味着公共利益的最大化。一个最基本原则是，疫苗应当作为公共产品提供给所有需要的人，特别是受疾病影响更大、更难抵御风险、经济压力更大的弱势人群。再者，HPV疫苗的最佳接种年龄是9-15岁，这也不是赴港接种的主流人群。在要求每个人做“自身健康的第一责任人”之外，仍需要公共政策的兜底保障，解决公平性问题。
2018年，世界卫生组织总干事谭德塞呼吁全球采取协调行动，消除宫颈癌。2030年需实现的阶段目标是90%的女孩在15岁前完成HPV预防性疫苗全程免疫，70%的妇女至少分别在35和45岁分别接受一次高准确度的宫颈癌筛查，90%的宫颈癌患者得到合适治疗。
当时的数据显示，宫颈癌每年影响超过50万女性、并导致25万女性死亡，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌，若不采取行动，到2030年宫颈癌死亡人数还将上升近50%。与此同时，疫苗、人群筛查和治疗手段趋于成熟，技术层面已经可以看到控制乃至消除宫颈癌的希望。事实上，在已将HPV疫苗纳入免疫规划的国家，宫颈癌的发病率正大幅下降。
“死于宫颈癌的女性，十之有九来自贫穷国家。这意味着世界上一些最脆弱的女性正在不必要地死去。这既不公平也不公正。”谭德塞说，“我们面临的挑战是确保全球所有女孩都接种HPV疫苗，并确保每位30岁以上的女性都能接受癌前病变的筛查和治疗。”
2008年的诺贝尓生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森，以表彰他在1983年发现HPV病毒是导致宫颈癌原因。这项研究启发了澳大利亚科学家伊恩·弗雷泽教授与中国科学家周健博士在实验室合成了HPV病毒样颗粒，奠定了工业化生产HPV疫苗的基础。颁发诺奖之时，业界已经开始畅想未来有一天人类终将消除宫颈癌。十年后，全球终于迈出第一步。
不过，对于2018年的中国科学家而言，面对进口疫苗高昂的价格，说服政策制定者将其纳入公共财政支付、免费为公众提供疫苗还需要更多的理由和更恰当的时机。
