广州国家实验室研究员董鸣(左)与同事共同实验。
扫码看专题
自2021年成立以来，广州国家实验室在实现产业科技互促双强中，不断向高处攀、向新处探、向深处行，已诞生了一批重大科技攻关成果。
作为我国科技创新“国家队”的核心力量，广州国家实验室坚持发挥国家实验室的引领作用:服务“国之所需”，聚焦呼吸系统疾病及其防控领域，担起科技自立自强使命；胸怀“国之大者”，凝聚战略科技力量，推进新型举国体制下的科技攻关；铸造“国之重器”，结合生命科学学科特色，实现多项从“0”到“1”的科技突破。
今年开年，全国各地奏响了发展新质生产力的时代强音。2024年，广州国家实验室的顶尖团队将为更多基础研究厚植沃土，并将更多成果在产业领域落地生根。
01
首台国产商业场发射透射电子显微镜TH-F120
打破国内透射电镜100%依赖进口的局面
电镜已成为现代科学研究不可或缺的研究工具，在半导体、材料科学、生命科学等战略性领域的科研活动中起到至关重要的作用，被誉为高端科学仪器“皇冠上的明珠”。透射电镜技术被列为我国受限制的35项关键技术之一。
实际上，这一产业存在较高的行业垄断以及技术壁垒，打破国内透射电镜长期全部依赖进口的局面背后并不容易。
摆在科学家眼前的难题除了要解决人才及技术攻关问题以外，还需要重新搭建起一条国产化供应链。
在此情况下，由中国科学院院士、广州国家实验室副主任、生物岛实验室主任徐涛，生物岛实验室研究员孙飞联合中国科学院生物物理所于2016年启动透射电镜有关研究，并于2020年在生物岛实验室组建一支体系完整的透射电镜研制工程技术团队。
经过多番努力，团队成功研制出全国首台完全自主知识产权的国产场发射透射电子显微镜TH-F120，实现全面重大科技突破。
“这对于我国摆脱进口依赖、实现高水平科技自立自强具有重大意义。”徐涛介绍，这打破了国内透射电镜100%依赖进口的局面，场发射透射电子显微镜将为我国在材料科学、生命科学、半导体工业等前沿科学及工业领域的高质量发展提供有力支撑。
为了进一步推动透射电镜的产业化，生物岛实验室与国内领先的科学仪器公司国仪量子联合成立了广州慧炬科技有限公司，致力于将透射电镜技术商业化应用。
3月20日，广州慧炬科技有限公司总经理曹峰在接受媒体采访时提到，“这一项目实现从无到有，离不开国家实验室科研力量的支持及资源保障。”
谈及产品的应用，曹峰表示，此次推出的首款场发射透射电镜新品TH-F120应用场景包括生命科学研究以及新功能材料应用、半导体结构。“可以用来观察材料样品中的原子排列结构、细胞组织样品的精细超微结构、病毒和生物大分子复合体的精细结构。”
除了促进基础研究的快速发展以外，也推进了临床应用，曹峰提及，“举例来说，部分人体肾脏的病理切片，特别是患有尿毒症以后的细胞膜结构发生了变化，从现有的技术来看，是无法通过光学显微镜看清样品的细节，而透射电镜技术可以帮助医生更好地观察，进而解决这一医学检测难题。”
02
超快速qPCR扩增仪
5-10分钟可完成45次PCR扩增循环
PCR作为体外诊断的“金标准”，历经40多年的广泛研究与使用，检测时间已从最初的数小时缩短至30分钟，在技术层面进一步缩短检测时间已困难重重。
为此，广州国家实验室通过热学原理分析计算并优化结构，突破技术难点，推出超快速qPCR扩增仪，颠覆性革新了分子诊断的“金标准”，将传统PCR的检测耗时由1小时缩短到5～10分钟内完成45次PCR扩增循环。
这一产品的推出，意味着打破了国外长期在qPCR技术上的封锁和卡脖子难题，实现国产自主可控的超快速qPCR技术。
究竟如何做到这一成绩?实验室研究员徐强就此解密，“过往PCR领域的研究主要是由生物医疗专业的科学家在进行，而在国家实验室多学科交叉融合的机制下，不同学科的科学家一齐集思广益，并且结合国内，包括大湾区的供应链优势、材料优势，来解决产品的性能以及成本的问题。”
谈及产品的应用场景，徐强则表示，PCR的应用不仅仅在于核酸检测。
目前，该设备可广泛应用于医院、海关、动物疫控(畜牧)、疾病预防控制中心(呼吸道疾病、食品安全)、海关旅检等关键节点场景，具有“六边型战士”优势:速度超快、特异性强、灵敏度高、成本低廉、样本量大、操作便捷等优势。
03
乐睿灵
推动解决新冠高风险人群用药安全性难题
广州国家实验室联合广东众生睿创生物科技有限公司、广州呼吸健康研究院研发的乐睿灵(来瑞特韦片)于2023年3月获批附条件上市，是国际上第一个无明显药物相互作用的单用(无需联用利托那韦)3CL拟肽类靶向新冠治疗药物，也是我国具有自主知识产权的原创1类新药，可用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者，积极推动解决新冠高风险人群用药安全性的世界难题。
广州国家实验室研究员杨子峰在采访中谈到，新冠以来，除了做好疫情的防控以外，另一关键点在于如何在感染后及时控制临床症状发展，截断轻症转为重症的病情发展过程。而这就非常需要科学的抗病毒治疗。
“围绕这一关键点，广州国家实验室连同广州创新企业众生睿创很早就开始追踪国际前沿态势，并且通过基础研究，确定靶点，并在国家战略科技力量整合的大策略下，推出产业链、创新链、资金链、政策链的四链融合创新举措，最终在2023年3月21日，该药物获得国家药监局批准上市治疗轻中度的新冠患者。”
杨子峰谈到，经过1年多的市场检验，众生睿创生产的来瑞特韦也在临床上得到了广泛使用。“不过，我们目前仍在进行大量真实世界数据观察，并且着重对耐药技术进行研究。”
04
泰中定
全球首个对新冠奥密克戎XBB变异株具有正面临床疗效数据的新冠口服药
广州国家实验室联合福建广生中霖生物科技有限公司研发的新冠3CL靶点小分子口服药泰中定(阿泰特韦片/利托那韦片组合包装)，是全球首个对新冠奥密克戎XBB变异株具有正面临床疗效数据的新冠口服药，可用于治疗轻中度新冠感染成年患者，进一步丰富我国新冠药物储备供应，于2023年11月获批附条件上市。
福建广生中霖生物科技有限公司CEO张玉华博士则介绍，这款泰中定®由广州国家实验室与福建广生堂药业创新药子公司——广生中霖共同研制开发，其III期注册临床研究由广州医科大学附属第一医院和深圳市第三人民医院共同牵头、全国47家临床中心参与研究。
就当前新冠药物的需求，张玉华直言，“作为一线从业者，目前来看新冠会与人类长期共存，并且病毒还在不断变异，所以这款药物在国家战略储备上有其重要意义。另外，根据国际上对于长新冠的深度科学研究，如果体内病毒不完全清除，有可能会出现复阳或是其他脑雾、心肌炎等衍生的后遗症。此外，针对老年患者或有基础疾病的高危人群，尽早服用抗病毒药物有助于降低重症或死亡风险，从这两大方面来看，公众对于抗新冠药物依然是有需求的。”
此外，虽然疫情高峰已过，但实验室对于新冠等各类呼吸道病原体的研究依然在推进。“我们也在布局广谱抗病毒药物及儿童用药等项目的科学研究，作为战略储备，为国家抗疫作贡献。”
05
“UniBind”人工智能系统
通过算力研究预测潜在新冠病毒危险突变株
“我们大家都经历了新冠病毒突如其来的非常历史时刻，一度让人措手不及。而这促使我们思考能否在病毒到来之前进行预测，并对其有害性进行有效防御。”广州国家实验室研究员张康说。
据张康观察，新冠病毒只是冠状病毒里的一员，除此以外还有20多个其他的病毒。“我们也同样观察到，新冠病毒从2020年初一直蔓延至今，虽然毒力在不断减弱，但通过算力研究，不排除可能有一新毒株会产生重大影响。”张康判断，对于这类疾病或是异常毒株的预测，提前做好预判非常重要。
为此，由广州国家实验室牵头、联合澳门科技大学团队等研发的人工智能系统“UniBind”，通过分析全球监测产生的600多万个病毒序列数据，可预测会导致病毒对抗体或疫苗产生抗性、严重病毒传染力增加的新冠变异株突变。相关成果于2023年7月发表在国际顶尖医学杂志《自然医学》。
“目前的人工智能方法大多只能通过分析一种实验数据来进行预测，这限制了其准确性。‘UniBind’能整合分析各种不同实验来源和模态的数据来进行预测。”张康说。
“为什么我们要通过大数据去计算?”张康指出，“其目的就是为了知道病毒即便像孙悟空一样变幻，我们依然能判断它的逃逸趋势，并且找到其中的宿主。并且通过人工智能的预测系统，能够用算法生成超级受体(假受体)，以帮助我们赢得更多的时间去研发和识别新毒株的措施和药物。”
由此来看，张康指出，目前这一数据系统已经总结了迄今为止所有毒株进化趋势、致病率以及抗体逃逸能力。“目前，广州国家实验室的这一成果不仅仅面向CDC以及国家决策机构等提供有力的工具，同时也已将成果上线，为世界疾病防控服务。”
06
生物医学大数据操作系统
提升效率 降低海量数据计算复杂度
在数据密集型科研场景下，生命科学领域需要工程化、体系化的支撑平台，对数据、工具进行高效获取和整合。像流行性疾病的监测预警、生物大分子空间结构预测，就需要这样的平台技术作为支撑。而实现这一点，要通过生物科学、数据科学和人工智能庞大知识体系的交叉融合。
“我们希望帮助科研人员把更多精力放在专业领域，而非不擅长的IT技能和计算方法上。通过建立大数据操作系统，协助科研人员阐述数据、快速计算、得到相对稳定的研究成果，进而提升科学发现的效率。”广州国家实验室研究员李亦学表示。
基于云原生及容器技术，由广州国家实验室牵头、联合北京火山引擎科技有限公司在两年多时间内，研发出生物医学研究的“安卓系统”——生物医学大数据操作系统(Bio-medical big data operating system，以下简称Bio-OS)。聚合生物医学数据传输、数据存储、数据管理、计算工作空间构建和生物信息分析等能力，降低处理海量数据的计算复杂度，保障了计算结果的可重复性和计算流程的可重用性。
据李亦学介绍，Bio-OS的应用场景广泛，可满足医疗机构、科研单位、高校、企业和专业生物信息学工作者的生物医学大数据存储、分析需求。目前，科研单位如中国科学院深圳先进技术研究院、中国科学院上海分院、国家生物信息中心、中国科学院大学杭州高等研究院，企业如蒙牛、汤臣倍健等已在推进安装部署，并成为希望组等企业的生物信息学数据分析的核心技术支撑底座。
此外，广州国家实验室正在研究将轻量版的Bio-OS，部署在各地的防护体系哨点“云边端一体化”的监控装置上，通过操作系统的组网和数据传输技术，实现动态监测，纳入到正在开发的流行性疾病预报体系中。
作为全新的生物医学信息分析支撑底座，Bio-OS的开发和应用需要全社会力量的共同参与，而开源是重要的实现路径。2023年，广州国家实验室举办Bio-OS开源开放大赛取得圆满成功，吸引了全球高校、科研机构、企业参与。李亦学表示，今年广州国家实验室将继续举办此活动，并扩大邀请规模，为新质生产力汇聚多方智力。
07
创新型新冠疫苗
产学研联合研发，仅用了7个多月的时间
一个未曾涉足成果转化的科研团队，从开始研发新冠融合蛋白疫苗(丽康V-01疫苗)，到与合作企业申请临床批件，仅用了7个多月的时间。
据广州国家实验室研究员彭华介绍，在新冠疫情暴发前，她所在的课题组一直从事慢性乙型肝炎和癌症治疗性疫苗的基础研究，没有科研成果转化的实战经验。“研发新冠疫苗的紧急性，为快速转化带来挑战。我们发挥疫苗平台技术优势，利用8年基础研究的深厚积累，在与企业的通力合作下，创造了一个奇迹。”彭华说。
广州国家实验室联合珠海市丽珠单抗生物技术有限公司推动研发的V-01疫苗产品，是全球第一个在两针灭活疫苗基础上进行序贯加强免疫，且针对真实世界奥密克戎变异株绝对保护效力进行Ⅲ期临床研究的新冠疫苗。临床试验结果证实，V-01疫苗绝对保护力强，V-01疫苗在两针灭活疫苗基础上序贯加强免疫后，针对奥密克戎变异株的绝对保护力为61.35%，满足世界卫生组织标准。
2022年9月，国家药品监督管理局同意将其纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。疫苗在全国27个省市使用，有效支援了全国防疫大局。
据了解，V-01疫苗创新性融合了作为生物佐剂的人源细胞因子等免疫活性成分，使其在普通铝佐剂，或者没有佐剂的情况下也具有极强免疫原性。
在V-01疫苗基础上，研究团队沿用自主创新技术路线，研发重组新型冠状病毒融合蛋白二价疫苗。临床结果显示:该疫苗起效快，接种后14天中和抗体滴度达到峰值；保护力强，能够应对新冠奥密克戎等多种流行毒株，且老人组与成人组中和抗体滴度相当；安全性优异，不良事件总体发生率低，与原型疫苗V-01疫苗相比未增加新的风险。2023年12月，该疫苗获批纳入紧急使用。
彭华表示，团队目前正在对新冠病毒疫苗研发进行持续跟踪。此外，还在同步开展对冠状病毒、流感、合胞病毒疫苗的研发。
08
全自动微流控外泌体提取、纯化及富集一体机
全球首台，打破外泌体分离和提纯技术难题
诸如慢阻肺、肺癌等肺部疾病，由于早期临床症状不明显，患者很可能错过治疗的最佳时间，而早筛早检能将发现疾病的窗口前移。
外泌体是细胞分泌的一种小囊泡，可在肺癌、间质肺、慢性阻塞性肺病等疾病的诊疗领域展现出好的前景和潜力。但作为诊断标志物，外泌体诊断最大的技术瓶颈是难以分离和提纯，因此未能得到大范围的实际应用。
2021年，由广州国家实验室牵头、联合广州兆瑞医学生物科技有限公司，突破技术瓶颈，独立研发出全球首台全自动微流控外泌体提取、纯化及富集一体机，可以用于多种呼吸慢病、肺癌的早期诊断，还可应用于间质性肺疾病的临床诊断。该设备第一代于2021年11月获FDA(510K)注册(RE NO.3021041608)，2022年7月获国内NMPA分类界定告知书(告知号:20220713011)。第二代于2023年12月在我国获NMPA一类医疗器械备案，有望在未来呼吸疾病临床诊断中推广应用。
据广州国家实验室研究员董鸣介绍，目前该设备已在广州医科大学附属第一医院检验科以研究者发起项目方式投入临床前研究使用，已经检测超过千例临床样本。同时，广实也与上市IVD公司洽谈沟通合作中，积极推动产品转化。
“我们能够在新领域突起，主要归功于学科交叉融合和跨学科研究。”据董鸣研究员介绍，在她的科研团队中，仅有1/3研究人员拥有医学背景，其他1/3来自材料学专业，1/3来自设备制造相关专业。
一个团队，有2/3的研究人员都和自己的专业不搭边，怎么带?董鸣介绍了一种“拼盘子”方法。“在广州国家实验室，几乎每个人都能找到各自领域的顶尖大咖。即便是跨团队，有了什么问题，楼上楼下跑一趟就能解决了，大家都非常nice。”
董鸣表示，如果是在高校，医学导师招收工科学生是一件无法想象的事情。但只有打破学科壁垒，才能拓展临床思维，解决更多临床中亟待解决的问题。
南都调研 总第243期
统筹:尹来 游曼妮 王道斌
采写:南都记者 伍月明 王诗琪
摄影:南都记者 冯宙锋
