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精准对抗中晚期肺癌

港中大莫树锦教授、省医吴一龙等全球顶级肺癌专家,经过2年多时间研究发现新一代肺癌靶向药物使中晚期肺癌患者生存期大大延长

来源:南方都市报     2017年01月10日        版次:GA10    作者:王道斌

    这一次,现代医学在与肺癌这一全球最高发癌症的争斗中又扳回一城。2016年12月19日,香港中文大学医学院肿瘤学系主任、李树芬医学基金肿瘤学教授莫树锦,会同广东省人民医院副院长吴一龙等全球顶级肺癌专家,使用经过2年多时间研究发现的新一代肺癌靶向药物,对明确基因突变的肺癌患者进行治疗后,中晚期肺癌患者的生存期大大延长。

    整个第三代药物取得效用,相关研究结果已发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上,并在刚刚召开的世界肺癌大会上加以推广应用。而最新的药物目前在香港地区已经上市,作为自费药供患者使用。而相关的药物审批程序,中国内地也在加速进行中,有望在今年上市。

    基因变异后再变异

    肺癌中晚期患者开始耐药

    香港居民桃乐丝被确诊为肺癌时,已经是中晚期。进行了放化疗治疗,接受了基因检测,明确为EG FR基因突变后,开始接受一代肺癌靶向药物的治疗。患病一年多后的2015年,原本能够得到良好控制的病情开始出现反复,恶性肿瘤又开始肆无忌惮地侵犯淋巴腺,呼吸变得越来越急促。两次开放手术清除,两次放疗,病情并没有得到很好的控制。出行要靠轮椅,呼吸要背氧气罐。

    接受了又一次的血液样本检测后,莫树锦医学专家团队发现,桃乐丝呈现了使用一代靶向药物治疗后的耐药现象。核心靶点的一处氨基酸变化,使得肺癌开始对靶向药物免疫。这在许多基因突变型肺癌患者中非常具有共性,他们使用靶向药物少则10个月多则12个月,总会出现耐药现象。其中起关键因素的正是该基因的一处T 790M点位的再度突变。“该类患者约占到了‘表皮生长因子受体’(EG FR )变异患者的50%左右”,莫树锦解释道,这意味着在现代医学能够使用靶向药物治疗EG FR变异肺癌后,癌症本身也在进步、进化,躲避来自现代医学的精准攻击。

    亚洲女性E G FR

    突变率高达61.1%

    通常情况下,EG FR的作用是短期且受到严密控制的。所谓基因突变,就是由于种种原因E G F R无法被关闭,刺激细胞无休止地生长,最终导致癌症发生,甚至肿瘤转移。EG FR基因突变率与人种有很大的关系。亚洲女性E G FR突变率最高(61.1%),亚洲男性突变率也很高(44%),远高于欧洲男性患者的突变率8 .2%。在基因突变的亚洲女性中,超过一半(60 .7%)的患者从不吸烟。其中的原因仍然是科学上的一个谜,有人猜测可能与厨房油烟或者遗传因素有关。

    如果E G FR检测结果为阳性,恭喜,说明该患者适合靶向治疗。该疗法采用口服肿瘤靶向药物的形式,它比化疗的疗效更好、副作用更少,是国际上最先进的肺癌治疗方向。我国非小细胞肺癌患者中E G FR基因突变率达到30%以上,也就是说1/3的病人适合吃靶向药物抗癌。广东省人民医院副院长吴一龙及其团队在两年前的研究中就发现,83%的腺癌患者都有关键的驱动基因在诱发癌症,若能找到相对应药物,便可大大提高患者的生存率。其中,找到智爱驱动基因和对应药物的患者人群,中位生存期为31个月;有驱动基因却还没对应药物的患者人群,中位生存期为21个月;没找到驱动基因且没有药物的患者人群,中位生存期为6-8个月。于是,2009年前后,第一代、第二代针对肿瘤驱动基因的药物被开发、应用于临床,大大地延长了肺癌患者的存活时间。为后续治疗方案的开发赢得了时间。

    变一个氨基酸

    癌细胞就能让药物脱靶

    “但是,临床资料显示,大部分患者在第一、第二代靶向药治疗的9-13个月出现耐药问题,导致病情持续恶化,以往这样,病人只能转为传统化疗治疗。”香港中文大学医学院肿瘤学系主任、李树芬医学基金肿瘤学莫树锦教授表示,后来发现,60%的耐药病人癌细胞出现了一种名为T 790M的基因突变,医学界称这种情况为“癌症进化”。

    临床医生们经常能发现一些非吸烟的女性肺癌病人,检测发现E G F R阳性,使用了第一代靶向药物厄洛替尼治疗。吃药两个月后肺部阴影缩小,但大半年后肿瘤又再增大。于是再做基因检测,结果发现T 790M突变。继续深入的研究发现,这些长期使用一代靶向药物的患者中,T 790M基因片段发生了一些小小的改变。一个小小的氨基酸代码变化,即可使得前期研发的第一、二代靶向药物无法准确攻击癌细胞。

    第三代靶向药物

    能控制隐匿在脑部的转移癌

    这时,是转为化疗还是用新的靶向药疗效更好?莫树锦于2014年至2015年期间领导了一项国际性研究,将来自近18个国家及地区共420名带有T 790M基因突变并在接受靶向药物治疗后病情恶化的患者随机分成两组,分别接受新靶向治疗药物及传统化疗。结果发现,病人接受第三代靶向药奥希替尼治疗后,无恶化存活期平均超过10个月,是传统化疗(约4个月)的两倍多;疗效(即治疗后肿瘤缩小或消失的病人比率)则是传统化疗的两倍,而且副作用较低,可缓解癌病症状及患者不适。

    另外,在开始接受治疗前存在脑转移的34%患者中,与含铂双药化疗组相比,接受奥希替尼治疗的脑转移患者无疾病进展生存期也由4.2个月提高到8.5个月。一直以来,因为血脑屏障的存在,使得绝大多数的药物在面对颅内疾病时束手无策,这其中就包括恶性肿瘤的脑转移病患。而第三代靶向药物,却明显突破了血脑屏障的桎梏,不仅能精准控制肺癌,还能突破防线,控制隐匿在脑部的转移癌。医学界对其这一特性也感到万分欣喜,目前正在加紧研究其机理。

    加强对高危人群

    早期肺癌筛查尤为关键

    莫树锦表示,三代靶向药并不是逐一递进的关系。他认为,第二代靶向药与第一代差别不大,因此第一代靶向药耐药后,可先观察,若肿瘤发展到难以控制时,即可依T 790M是否阳性而考虑转第三代靶向药或化疗。另外,第三代靶向药一样有耐药可能,一旦出现耐药,则可再转为化疗,若有可能还可再转用更新一代的靶向药物。

    “有的患者在使用新靶向药治疗后继续恶化,80%基因检测发现T 790M消失了,意味着有其他癌细胞崛起,原因是癌细胞产生了新的基因突变”。莫树锦表示,这些患者还是应考虑化疗。还有20%的使用者,会出现C 797S突变,而相关的新药研发也在继续。在莫树锦、吴一龙等肺癌专家看来,使用药物治疗中、晚期癌症是一个方向。同时,加强对高危人群的早期肺癌筛查,则显得尤为关键。而推广对吸烟、高危因素暴露者的早期肺癌筛查,关键点在于推广C T、低剂量C T的排查。发现了早期癌,医学界会有更多的手段将其扼杀在萌芽阶段。

    数据

    ●肺癌,是目前全球最为高发的恶性肿瘤,每年约有160万人死于该疾病。

    ●根据国家计生委的数据统计,目前我国的肺癌发病率以每年26 .9%的速度增长,第三次居民死亡调查原因调查结果显示,肺癌死亡率在过去三十年间上升了465%。

    ●2015年,我国肺癌新发病例73 .3万例、死亡病例61万例,成为中国人罹癌或因癌致死的最大威胁。

    ●其中,相当多数,尤其是女性患者和桃乐丝一样,她们不吸烟,是典型的非吸烟罹患肺癌的患者。

    采写:南都记者 王道斌

    实习生 邓沛露

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