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癌症战争

来自抗癌一线的报告

来源:南方都市报     2016年03月13日        版次:GB02    作者:Dawn

    本来,以不同的方式利用一种药物治疗不同肿瘤可能会有重要发现,但因为FD A的限制,这种发现变得不可能。

    德维塔的结论是,在癌症治疗方面,“已经存在极具希望的治疗方法。如果在所有病人身上充分使用这些方案,相信一年可以多治愈10万名病人。”

    文森特。T.德维塔曾任美国国家癌症研究所所长、纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心主任医师,曾负责耶鲁大学癌症中心。过去半个世纪里,他一直站在癌症斗争最前线。作为长期在各个医疗机构高层就职的人,他心里有一部史。在去年末出版的新书《癌症之死》中,他回首往事,从机构和制度角度审视癌症治疗,得出的结论却令人有些不安。

    1963年秋,文森特。T.德维塔加入美国国家癌症研究所(N C I),担任临床研究员。不久他与妻子一起,应邀参加一位同事的派对。所里最出色的研究员之一埃米尔。弗莱雷克站在门口,给他们递上斟得满满的马提尼。医学部负责人汤姆。弗雷大步流星穿过房间,肩上扛着一位实验室技术人员———她双脚乱踢,裙子翻到了头顶上。德维塔目瞪口呆,想躲到角落里。但没过多久,研究所临床主任纳撒尼尔。博林就使劲挥手要他过去———人高马大的弗莱雷克醉倒在浴缸里,博林要他帮忙抬人。

    “我们合力把他拖起来,把他胳膊搭在我们肩膀上,抬了出去。”在回忆录《癌症之死》中,德维塔写道。“外面,弗莱雷克的妻子坐在他们家汽车的驾驶座上。我们把弗莱雷克扔到后座,关上车门。”

    联合化疗带来惊喜

    半个世纪前,N C I与现在截然不同。当时它名气不大,资金不足,研究人员自行其是,不愿循规蹈矩。当时社会共识是,得了癌症就等于被判了死刑,可以靠手术或放疗换得一些时间,病人不可避免的恶化也可用药物缓解一下,仅此而已。但是,在N C I,由弗雷和弗莱雷克带领的一个团队认为,如果大剂量使用癌症药物,多种疗法联合,经过多个疗程,是可以治好癌症的。“我不知道这些人是疯子还是天才,”德维塔写道。但是,当他在N C I的儿童白血病区,亲自看到弗莱雷克用联合化疗取得的初步成果时,不禁改变了想法。

    德维塔决定试着用这种方法治疗霍奇金淋巴瘤。这种癌症一开始在淋巴结长出实体瘤,然后慢慢扩散到全身。他与研究员杰克。莫克斯利组成团队,两人以弗雷和弗莱雷克治疗白血病的方法为基础,草拟出一个方案。鉴于癌细胞有适应和变异能力,他们认为需要用四种药物,每种都对霍奇金瘤有效,癌细胞可能躲过一个的追杀,但还有另一个等着它们。给药频率方面要小心:剂量要高,足以杀灭癌细胞,但是又不能高到把病人杀死。几个月后,方案确定下来,简称M O M P:每十一天一个疗程,共三个疗程,所用药物为氮芥、长春新碱、氨甲叶酸和强的松。每两个疗程之间有十天的恢复期。

    “几乎立马就看到了副作用。”德维塔写道,“在走廊里就能听到病人的呕吐声。夜复一夜,我和莫克斯利在病房外徘徊,担心有不测发生。几周内他们体重迅速下降,无精打采,血小板数不断下滑,达到了危险的程度。”

    然后惊喜出现了。参与初期实验的14个病人中有12位肿瘤消失,几个月过去,其中9位保持原样,没有复发。大部分病人的肿瘤完全消失———在实体瘤的治疗中,这种情况从未见到过。1965年春天,德维塔前往费城,参加美国癌症研究协会年会,介绍这一成果。面对听众,他自豪地宣读着数据:“因此可以说,我们的病人……病情得到完全缓解。”

    然而听众的反应出乎他的意料。一位著名癌症专家戴维。卡诺夫斯基就“完全缓解”一词是否恰当发表了一点意见。然后,“有几个人敷衍地问了一下副作用有多大,仅此而已。”

    在德维塔看来,癌症治疗的世界发生了历史性事件,人们却并不关心。

    后来,德维塔成为耶鲁癌症中心一名住院医生。虽然该中心属于世界一流医院,德维塔却发现那里许多癌症治疗理念很落后。

    在N C I,弗莱雷克曾教德维塔一种治疗假单胞菌脑膜炎(白血病人常见)的方法:向脊柱直接注射抗生素———虽然药物说明禁止这样做。弗莱雷克认为,这是让药物突破血-脑屏障的唯一手段。而在耶鲁,这是绝对不行的。“结果我只能看着病人死去。”白血病人有时会患上大叶性肺炎,传统观点认为要用抗生素治疗。但在N C I,研究者发现这种病实际是一种真菌感染,应该用另一级别的药物治疗。“当我看到白血病人身上出现这种症状,告诉耶鲁的感染病科主任时,他不相信我,哪怕实验室证明了我的观点。”

    结果是更多病人死去。接受化疗的白血病人需要血小板输血,但在耶鲁,德维塔的上级坚持说,没有证据表明输血能带来改善———虽然弗莱雷克已经用事实证明了。“我只能看着病人流血而死。”

    后来,德维塔和N C I的同伴乔治。卡内洛斯准备实验一种针对晚期乳癌的联合化疗方案时,只能在海外进行,因为他们无法得到美国主流癌症中心的合作与支持。

    德维塔的结论是,在癌症治疗方面,“已经存在极具希望的治疗方法。如果在所有病人身上充分使用这些方案,相信一年可以多治愈10万名病人。”

    标准化治疗争议

    在美国癌症研究年会上遭到冷落之后,德维塔和莫克斯利重新回到研究上来。他们希望患者病情不只是缓解。

    第一步是改变方案里的药物组合,用甲基苄肼代替氨甲叶酸。接下来,他们重新评估了疗程。联合化疗是一种微妙的平衡游戏。癌症药物一般毒性大,只能短期使用,让病人有喘息的时间。但如果间隔时间太长,癌症的扩散又会占据上风。第一次试验时,他们只是简单复制了弗莱雷克治疗白血病的经验。但霍奇金瘤与白血病不同,它们分化更慢,而癌细胞一般是分化时最为脆弱,这意味着霍奇金瘤的疗程要长很多。

    于是,MO MP变成了M O PP:第一和第八天分别使用两个完全剂量的氮芥和长春新碱,每天使用甲基苄肼和强的松,连续使用14天,剩下两周使用其他药物。在这个周期内只有20%的霍奇金瘤会分化,所以这个疗程至少得重复六次。

    第二次试验启动,结果非常明确:癌症被打败了。

    当新的结果于1970年发表,外界反应比上次积极一些,但仍然有巨大阻力。在纪念斯隆-凯特琳癌症中心举行的成果介绍会只收到了“不冷不热的掌声”,然后肿瘤专家们一个接一个站起来,抱怨M O PP其实不管用,说德维塔的数据肯定错了。

    迷惑的德维塔请该院一名肿瘤学家巴尼。克拉克森介绍他是如何使用M O P P疗法的。克拉克森说,他和同事把德维塔方案里的氮芥换成了三胺硫磷。这是他们院内研发的药物,比较受偏爱。所以他们的疗法实际是T OPP,而不是M O PP.除此之外,他们把甲基苄肼的剂量减半,因为它让病人恶心呕吐;他们大大降低了长春新碱的剂量,担心造成神经损伤;他们还把两个疗程之间的休息期至少延长了两周,认为这样病人才能完全从副作用中恢复———他们显然没想过肿瘤也会同时卷土重来。这些调整事先没有经过测试,也没有与德维塔的原始方案对照。一个小时的交流之后,德维塔忍不住了。“你们为什么这么干?”他问。听众中传来一个回答:“大部分病人坐地铁,我们不想他们在回家的路上呕吐。”

    这些医生在世界一流癌症医院工作,只因觉得自己的方案更好,就拒绝给病人可能救命的治疗。正因为此,德维塔相信美国每年有十万癌症病人不必要地死去。有时,最好的创新不过是在每日医疗实践中保持严谨负责,这就是为什么近几年美国要推行标准化治疗。如果医生不能遵循“最佳方案”,或许只能写下脚本,强迫他们去执行。

    但是,德维塔不以为然。他并不认为自己与同行之间的分歧应带来标准化治疗。对于太多的规定和指导,他一向持保留态度。在他看来,1960年代N CI之所以在抗癌方面取得令人吃惊的进展,正是因为没有规则。例子之一就是弗莱雷克直接向病人脊髓液内注射抗生素。“弗莱雷克第一次让我这么干的时候,我举起药瓶,让他看标签,以为他之前没注意到。‘这里写着呢。’我说。弗莱雷克瞪着我,又长又瘦的手指指着我的脸。‘注射!’他吼道。我照办了,虽然心里很害怕。但是每次都奏效了。”

    德维塔认为,面对癌症这种疑难病症,往往只有医生可以由尝试非常规手段时,才会取得突破。

    一个朋友的故事

    他讲述了一个朋友李的故事。这位朋友60岁时诊断出前列腺癌,晚期。按照治疗指导,最佳方案是雄性激素剥夺疗法(简称AD T),以切断癌细胞的睾丸素供应,减缓它们的发展。

    医生建议这样治疗。德维塔理解他,医生一般倾向于既定疗法,以免旁生枝节———比如被病人控告过度治疗。但德维塔判定,朋友病情太重,A D T只能争取到很短时间。此时医生本应采取最大灵活度,但是规定限制了可能有的治疗选择。所谓指导疗法,总是向过去看齐的,但是在癌症治疗方面,事情变化太快,医生不能一直依赖指导方案。本来这些指导方案需要经常更新,但是做不到,因为那需要钱和时间。

    德维塔的第一个念头是让李参与梅奥医院(May oClinic)一个先锋性实验,医生会将患者前列腺连同周围的淋巴腺一同拿掉。接受手术的患者中,有15%幸存,肿瘤也消失了。然而,医生不愿给李做手术,因为他的病太晚期了。于是德维塔设法找了个人替他做,然后他又成功让李加入一个针对复发病人的新药实验,但按照规定,新药使用一段时间,治疗就宣告结束,而德维塔觉得李需要更长的疗程。要突破规定,李得从医院的评估委员会那里拿到一份证明,但主要人员拒绝出示证明。

    德维塔很无奈,为了让朋友活得更久一点,他继续斗争了多年。他设法让李从一个实验治疗转向另外一个实验治疗。最后,当李情况危殆时,德维塔听说了一种新药,叫阿比特龙,但李无法参与:研究协议明令禁止。德维特想“曲线救国”,但没有成功。最后李终于败在病魔手下,撒手人寰,此时德维特得知,阿比特龙对晚期前列腺癌非常有效,实验中途就终止,控制组的患者全都转而使用新药。

    “我本来可以写一个结局圆满的故事。”德维塔写道。“但我却选了这一个……对我来说,这是一个永远的遗憾:今时今日,我们不是受限于科技的发展,而是受限于利用已有信息和治疗方法的能力。”

    但是,这种观点存在自相矛盾之处。1960年代和1970年代N CI所取得的突破得益于自由开放的研究氛围,但也正是那种氛围使得纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生随意“创造”自己的疗法,在一个地方孕育了创新的社会条件在另外一个地方却成为阻止这种创新传播的力量。人们常会天真地认为,对创新者有利的条件同样也对创新理念的传播有利。德维塔的经历证明,有时情况恰恰相反。

    标准化有利于推广德维塔的霍奇金瘤治疗方案,但如果1960年代就有了那样的规定,就会对其他创新者形成阻碍。同样,德维塔在拯救自己朋友过程中所遇到的阻碍,也不是随意设置的,那是为了保证临床试验结果尽可能地清楚和可信。只是,为了取得这样的结果,有时要付出代价,比如李的死亡。而在德维塔看来,这样的代价太高了。

    FD A:是对还是错

    《癌症之死》最愤怒的章节献给了美国食品与药品管理局(F D A ),德维塔相信,F D A对推广和创新之间的关系存在根本性理解错误。FD A要求所有新药都要证明自己安全有效,在大样本随机实验中,表现跟现有药物(或安慰剂)一样好,或者更好,比如要求患者有更好的长期存活率。作为新药把关者,其首要目标是让好药得到褒奖,坏药永远不要面市。

    然而,德维塔认为,这种思路可能阻碍进步。比如,仅靠一种药物很难控制住一种肿瘤:癌症就像是一扇配了三把锁的门,每把锁要用不同的钥匙开。假设你研发出一种新药,可以轻松打开其中一把锁。这算得上一种突破,但是它靠自己绝对无法挡住肿瘤。这样你怎么可能证明这种药物的疗效,特别是在你还不知道另外两把锁对应的钥匙在哪的时候?癌症类型繁多,每种肿瘤还有无数子类型,每种都有不同的分子组成。德维塔说,研究者应该可以自由测试不同的解锁组合。但是,过去20年里,FDA把癌症药物研发推向了相反的方向。现在获得批准的药物往往只针对特定癌症的特殊阶段,而不能应用于某一种癌症或多种癌症的普遍治疗。而且,指导方案往往详细列出能用的药物,如果医生“创造性”地运用其他已经批准的药物,可能会受到FDA的批评,患者也跟着吃亏,因为保险公司不会为未经FD A批准的治疗买单。本来,以不同的方式利用一种药物治疗不同肿瘤可能会有重要发现,但因为FD A的限制,这种发现变得不可能。

    对“有效性”的要求还有一个问题。假设药物A是针对某种癌症的既定疗法,它可以杀灭病人肿瘤里的大批细胞,但会剩下10亿个残存。而新药B能杀灭绝大部分癌细胞,只剩下一小撮。德维塔指出两个有趣的事实:首先,一个普通肿瘤内含有数十亿个细胞,哪怕药物A对其中10亿个无能为力,第一个疗程结束后也会显得效果不错。更重要的是,5年之后,使用药物A和药物B的病人可能存活率差不多。这是因为人们常说的诺顿-西蒙效应:小群癌细胞复发的速度比大群癌细胞快。但事实上,药物A和药物B是不一样的。德维塔由此相信,很多研究者和公司坐拥潜力无限的治疗法,但不愿花上几亿美元去做临床试验,因为FD A门槛太高,钱花了,往往最终还是不能通过。他希望FD A不要再专门盯着标准和安全,向创新靠近一点。2013年,《编码中的疗法》一书作者彼得。休伯呼吁FD A不要只盯着疗效,而要把药物作为一种工具来评估:“像分子手术刀、钳子、缝线、敷料一样,小心而灵活地使用。”

    “执业差异”难题

    德维塔等人所希望的,是回到弗莱雷克的N C I那样的世界,临床医生可自由尝试和调整。但是,自由意味着更多的M O PP,也不可避免地会有更多的T O PP.自由意味着弗莱雷克那样的天才可以怒吼“只管做”,也意味着巴尼。克拉克森那样的人可以对手下吼着同样的话———当新手医师质疑是否该用三胺硫磷代替氮芥的时候。

    现代医学力求解决“执业差异”问题,想把糟糕的医生提升到跟好医生一样的水平。回到N C I时代意味着差异可能更严重,而不是更好。

    当纪念斯隆-凯特琳医疗中心的医生说怕病人在回家的地铁上呕吐时,德维塔简洁地告诉他们:“如果你告诉病人,有两种选择,‘呕吐但能治好病’和‘不呕吐,但是死亡’。你不觉得他们会叫辆出租车吗?”这就是没有把关者的世界里,新疗法的传播方式。有多少医生能够胜任这样的时代呢?创新是不稳定、个人化的,不是官僚遍地、斯斯文文的鸡尾酒会,而是喧闹、混乱的狂欢,是你的老板在浴缸里醉昏过去。

    多年之后,德维塔作为主任医师回到了纪念斯隆-凯特琳癌症中心。但德维塔并没有在那里呆多久。“问题在于,”该医院院长宣布他离职的消息时说,“他太想治愈癌症。”

    原作:Malcolm G ladw ell

    原载:《纽约客》

    编译:Dawn

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